Carcinoma Gastrico avanzato HER2+: Trastuzumab deruxtecan ha dimostrato una risposta clinicamente significativa e duratura nei pazienti dello studio di fase 2 DESTINY-Gastric02

Presentati all’ESMO i risultati di efficacia e sicurezza dell’anticorpo monoclonale coniugato Trastuzumab deruxtecan nei pazienti occidentali affetti da carcinoma gastrico avanzato HER2 positivo. I dati provengono dal trial a braccio singolo di fase 2 DESTINY-Gastric02, il primo studio dell’ADC di Daiichi Sankyo e AstraZeneca in questa specifica popolazione di pazienti. La risposta clinicamente significativa e duratura e il profilo di sicurezza sono coerenti con quelli osservati nello studio registrativo DESTINY-Gastric01 che aveva coinvolto popolazioni di etnia asiatica.

Tokyo, Monaco e Basking Ridge – 17 settembre 2021 – Trastuzumab deruxtecan, ottiene una risposta tumorale clinicamente significativa e duratura nei pazienti con adenocarcinoma gastrico o della giunzione gastroesofagea (GEJ) metastatico e/o non resecabile HER2-positivo, precedentemente trattato con un regime terapeutico contenente trastuzumab. I risultati dettagliati dello studio di fase 2 DESTINY-Gastric02 sono stati presentati da Daiichi Sankyo e AstraZeneca al Congresso Virtuale della Società Europea di Oncologia Medica 2021 (#ESMO21).

Il carcinoma gastrico è associato a una prognosi sfavorevole, in particolare negli stadi avanzati della malattia, con solo il 5-10% dei pazienti metastatici che sopravvivono a cinque anni. [i],[ii]  Circa un carcinoma gastrico su cinque è HER2-positivo.[iii],[iv] Dopo la progressione a seguito del trattamento sistemico anti-HER2 di prima linea, in alcune parti del mondo le opzioni di trattamento di seconda linea nel setting metastatico sono limitate, il che determina la necessità di terapie mirate anti- HER2 per questi pazienti.1,[v],[vi] 

Nell’analisi primaria di DESTINY-Gastric02, il primo studio di trastuzumab deruxtecan specificamente in pazienti occidentali affetti da carcinoma gastrico metastatico o adenocarcinoma della giunzione gastroesofagea HER2-positivo, trastuzumab deruxtecan (6,4 mg/kg)  ha dimostrato un tasso di risposta globale confermato (ORR) del 38,0% (n=79; CI: 27,3 – 49,6), secondo la valutazione di una revisione centrale indipendente (ICR). Su un totale di 79 pazienti trattati con trastuzumab deruxtecan, sono state osservate tre (3,8%) risposte complete (CR) e 27 (34,2%) risposte parziali (PR). Questi risultati sono coerenti con quelli dello studio registrativo di fase 2 DESTINY-Gastric01, precedentemente pubblicato su The New England Journal of Medicine, che aveva valutato trastuzumab deruxtecan in pazienti giapponesi e coreani affetti da adenocarcinoma gastrico o GEJ avanzato HER2-positivo progredito a due o più regimi di trattamento precedenti, tra cui trastuzumab, una fluoropirimidina e chemioterapia contenente platino. [vii]

Dopo un follow-up mediano di 5,7 mesi, la durata mediana della risposta (DoR) di trastuzumab deruxtecan è stata di 8,1 mesi (95% CI: 4,1 – NE). La sopravvivenza mediana libera da progressione (PFS) è stata di 5,5 mesi (95% CI: 4,2 – 7,3). È stato osservato un endpoint esplorativo del tasso di controllo della malattia confermato (DCR) dell’81% (95% CI; 70,6 – 89,0).

Il profilo di sicurezza complessivo di trastuzumab deruxtecan in DESTINY-Gastric02 è stato coerente con quello osservato nel trial DESTINY-Gastric01. Gli eventi avversi più comuni di grado 3 o superiore correlati al trattamento osservati in DESTINY-Gastric02 sono stati: anemia (7,6%), neutropenia (7,6%), nausea (3,8%), astenia (3,8%), vomito (1,3%), diarrea (1,3%), inappetenza (1,3%) e piastrinopenia (1,3%). Sette pazienti (8,9%) hanno interrotto il trattamento a causa di eventi avversi correlati al trattamento. Sono stati riportati sei casi (7,6%) di malattia polmonare interstiziale (ILD) o polmonite correlate al trattamento, come determinato da un comitato di aggiudicazione indipendente. La maggior parte (83%) era di basso grado (grado 1 o grado 2), con un caso di grado 5 (morte correlata a ILD o polmonite).

“I nuovi dati di efficacia di trastuzumab deruxtecan per la terapia del carcinoma gastrico HER2-positivo presentati al Congresso ESMO di Parigi, dimostrano che questa terapia è la più potente oggi mai raggiunta nella storia dell’Oncologia Medica per un tumore, il carcinoma gastrico HER2-positivo non suscettibile di terapia chirurgica, in una situazione clinica molto difficile, cioè dopo avere fallito la prima linea di terapia medica oncologica.- Ha commentatoSalvatore Siena, professore Ordinario di Oncologia Medica all’Università degli Studi di Milano e Direttore della Struttura Complessa Oncologia Falk e del Dipartimento di Ematologia, Oncologia e Medicina Molecolare dell’Ospedale Metropolitano Niguarda –  Oggi sappiamo che questi risultati, eccezionali quando comparati a quello che è o era lo standard di cura precedente, riguardano sia gli ammalati di etnia asiatica sia occidentale. Un avanzamento certamente considerevole dell’Oncologia Medica.” 

“I risultati incoraggianti di DESTINY-Gastric02 sono coerenti con quelli dello studio registrativo DESTINY-Gastric01”, ha dichiarato Gilles Gallant, BPharm, PhD, FOPQ, Vice Presidente Senior, Capo globale del dipartimento di Sviluppo Oncologico, R&S di Daiichi Sankyo. “Questi dati aggiuntivi sosterranno le nostre argomentazioni con le autorità sanitarie globali mentre lavoriamo affinché trastuzumab deruxtecan diventi un’opzione per i pazienti con carcinoma gastrico metastatico HER2-positivo”.

“I dati di DESTINY-Gastric02 riaffermano la significatività clinica del potenziale beneficio di trastuzumab deruxtecan nei pazienti con carcinoma gastrico avanzato”, ha dichiarato Susan Galbraith, MD, PhD, RCP, RCR, Vice Presidente esecutivo del Dipartimento R&S Oncologia di AstraZeneca. “I pazienti spesso sperimentano la progressione della malattia dopo le terapie iniziali, e dunque si trovano di fronte a opzioni di trattamento limitate, quindi la notizia di oggi dà speranza sia ai pazienti che ai medici che li hanno in cura.”

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DESTINY- Gastric02 è uno studio di fase 2, in aperto, a braccio singolo su pazienti occidentali, che valuta la sicurezza e l'efficacia di trastuzumab deruxtecan (6.4mg/kg) in pazienti affetti da adenocarcinoma gastrico o della giunzione gastroesofagea HER2-positivo metastatico e/o non resecabile, con progressione della malattia durante o dopo un regime terapeutico contenente trastuzumab.
 
L’endpoint primario del DESTINY-Gastric02 è il tasso di risposta oggettiva confermata (ORR) basata su una revisione centrale indipendente (ICR). Gli endpoint secondari includono la sopravvivenza libera da progressione (PFS), la sopravvivenza complessiva (OS), la durata della risposta (DoR) e la sicurezza. 
 

DESTINY-Gastric02 ha arruolato 79 pazienti in diversi centri in Nord America e Europa. Per ulteriori informazioni sulla sperimentazione, visita il sito ClinicalTrials.gov.

Il Carcinoma gastrico HER2-positivo metastatico

Il carcinoma gastrico (dello stomaco) è il quinto tumore più comune al mondo e la quarta principale causa di morte per cancro,[viii] con un tasso di sopravvivenza a 5 anni del 5-10% nei casi di malattia avanzata o metastatica.1,2,3,4 Nel 2020, sono stati segnalati circa un milione di nuovi casi e 768.000 decessi.[ix] I tassi di incidenza del carcinoma gastrico sono notevolmente più alti nell’Asia orientale, dove si verifica circa la metà di tutti i casi.1,8 [x] Il carcinoma gastrico viene solitamente diagnosticato in stadio avanzato, ma anche quando la diagnosi avviene nelle fasi iniziali, la sopravvivenza rimane modesta. 4,[xi],[xii]

Circa un carcinoma gastrico su cinque risulta HER2-positivo.2,3 L’HER2 è una proteina recettore tirosin-chinasico che favorisce la crescita tumorale ed è espresso sulla superficie di molti tipi di cancro, inclusi i tumori della mammella, dello stomaco, del polmone e del colon-retto4. L’iper-espressione di HER2 può essere associata a una specifica alterazione del gene HER2 nota come amplificazione di HER2.4

Il trattamento di prima linea raccomandato per il carcinoma gastrico avanzato o metastatico HER2-positivo è la chemioterapia in associazione con trastuzumab, un farmaco anti-HER2, che ha dimostrato un miglioramento degli outcomes se aggiunto alla chemioterapia.9 Per i pazienti in cui il carcinoma gastrico progredisce nonostante un trattamento iniziale a base di trastuzumab, le opzioni di trattamento restano limitate, e in molte aree del mondo non sono disponibili ulteriori farmaci anti-HER2.1,5,6

Trastuzumab deruxtecan è un anticorpo monoclonale coniugato (ADC) specifico per il recettore HER2. Realizzato con l’impiego della tecnologia DXd brevettata Daiichi Sankyo, trastuzumab deruxtecan è l’ADC leader del portfolio oncologico di Daiichi Sankyo e il programma più avanzato nella piattaforma scientifica degli ADC di AstraZeneca. È costituito da un anticorpo monoclonale coniugato con un legame stabile ad un inibitore della topoisomerasi I, un derivato dell’exatecano, tramite un linker tetrapeptidico clivabile in maniera selettiva all’interno della cellula tumorale

Trastuzumab deruxtecan (5,4 mg /kg) è approvato in Canada, Stati Uniti, UE, Regno Unito, Israele e Giappone, per il trattamento di pazienti adulte con carcinoma mammario HER2-positivo non resecabile o metastatico, le quali hanno ricevuto due o più precedenti regimi di trattamento anti-HER2. L’approvazione si basa sui dati dello studio DESTINY-Breast01.

Trastuzumab deruxtecan (6,4 mg /kg) è anche approvato in U.S.A., Israele e Giappone per il trattamento di pazienti adulti affetti da adenocarcinoma gastrico HER2-positivo localmente avanzato o adenocarcinoma della giunzione gastroesofagea, precedentemente trattati con regimi a base di trastuzumab. L’approvazione si basa sui risultati del trial DESTINY-Gastric01.

Trastuzumab deruxtecan è approvato negli USA con un warning box per malattia polmonare interstiziale e tossicità embrio-fetale. Per maggiori informazioni, visita  la Medication Guide.

Il Programma di Sviluppo Clinico di Trastuzumab deruxtecan

Un ampio e completo programma di sviluppo è attualmente in corso per valutare l’efficacia e la sicurezza di Trastuzumab deruxtecan in monoterapia per il trattamento di diversi tumori che esprimono HER2, inclusi il carcinoma mammario, gastrico, polmonare e colorettale. Sono anche in corso ulteriori studi clinici con trastuzumab deruxtecan in associazione con altri trattamenti anti-tumorali, quali l’immunoterapia.

Nel recente report dell’ASCO Clinical Cancer Advances 2021,trastuzumab deruxtecan è stato definito come uno dei due progressi significativi nel contesto dell’ “Evoluzione Clinica dell’Anno: La profilazione molecolare che guida i progressi nell’ambito dei carcinomi gastrointestinali”(“ASCO Clinical Advance of the Year: Molecular Profiling Driving Progress in GI Cancers”), sulla base dei dati degli studi DESTINY-CRC01 e DESTINY-Gastric01. E’ stato inoltre definito come uno dei progressi dell’anno nell’ambito della medicina di precisione per il carcinoma polmonare non a piccole cellule, sulla base dei risultati ad interim della coorte con HER2 mutato del trial DESTINY-Lung01.

Nel maggio 2020, trastuzumab deruxtecan è stato designato come breakthrough therapy negli U.S.A per il trattamento di pazienti con carcinoma polmonare metastatico non a piccole cellule (NSCLC) HER2-mutato in progressione di malattia durante o dopo una terapia a base di platino.

La collaborazione tra Daiichi Sankyo e AstraZeneca

A marzo 2019, Daiichi Sankyo e AstraZeneca hanno finalizzato una collaborazione a livello globale al fine di sviluppare e commercializzare congiuntamente trastuzumab deruxtecan, a cui si è aggiunto datopotamab deruxtecan a luglio 2020 . L’accordo riguarda tutto il mondo, eccetto il Giappone, dove Daiichi Sankyo manterrà i diritti esclusivi per ciascun ADC. Daiichi Sankyo sarà unica responsabile per la produzione e la fornitura di trastuzumab deruxtecan e datopotamab deruxtecan.

Daiichi Sankyo in Oncologia

Il portfolio oncologico di Daiichi Sankyo è sviluppato da un team di scienziati di prim’ordine che si spingono oltre il pensiero tradizionale per creare trattamenti significativi per le persone affette dal cancro. Ancorata alla sua nuova tecnologia DXd degli anticorpi monoclonali coniugati (ADC), la ricerca di Daiichi Sankyo include laboratori di biologia, chimica medica, diagnostica e altri laboratori di ricerca in Giappone e Plexxikon Inc., il suo centro di Ricerca e Sviluppo specializzato sulla struttura delle piccole molecole a Berkeley (California). Daiichi Sankyo collabora anche con partner accademici e aziendali per far progredire ulteriormente la conoscenza del cancro mentre si avvicina all’ambizioso obiettivo di diventare un leader globale in oncologia entro il 2025.

AstraZeneca in oncologia

AstraZeneca è un’azienda biofarmaceutica globale impegnata nella ricerca, nello sviluppo e nella commercializzazione di farmaci etici per il trattamento di patologie oncologiche, cardiovascolari, renali, metaboliche, respiratorie e immunologiche.

In Oncologia, AstraZeneca si impegna a identificare e sviluppare soluzioni terapeutiche sempre più mirate ed efficaci per rispondere nel miglior modo possibile ai bisogni clinici dei pazienti. Con un ampio portfolio in rapida crescita, AstraZeneca è consapevole che la cura non si esaurisca con il trattamento. Per questo, crede fortemente nella collaborazione di tutti gli attori del Sistema Salute, affinché le intuizioni della Ricerca incontrino soluzioni che possano migliorare i percorsi di cura dei pazienti.

FONTE: https://www.daiichi-sankyo.it/media/notizie-in-europa/news-details/congresso-della-societa-europea-di-oncologia-medica-esmo-2021-carcinoma-gastrico-avanzato-her2-trastuzumab-deruxtecan-ha-dimostrato-una-risposta-clinicamente-significativa-e-duratura-nei-pazienti-dello-studio-di-fase-2-destiny-gastric02/

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elisa.porchetti@daiichi-sankyo.it       ilaria.piuzzi@astrazeneca.com


References

[i] Casamayor M, et al. Ecancermedicalscience. 2018;12:883.

[ii] SEER Survival rates: Stomach 2004-2017. Accessed: September 2021.

[iii] Iqbal N, et al. Mol Biol Int. 2014;2014:852748.

[iv] Abrahao-Machado LF, et al. World J Gastroenterol. 2016;22(19):4619-4625.

[v] Thuss-Patience PC, et al. Lancet Oncol. 2017;18(5):640-653.

[vi] Satoh T, et al. J Clin Oncol. 2014;32(19):2039‐2049.

[vii] Shitara K, et al. N Engl J of Med. 2020; 382:2419-2430

[viii] Sung H, et al. CA: A Cancer Journal for Clinicians. 2021 May;71(3):209-249.

[ix] WHO. International Agency of Cancer Research. Cancer Today. Accessed September 2021.

[x] Oditura M, et al. World J Gastroenterol. 2014 Feb 21;20(7):1635-49.

[xi] SEER Cancer Stat Facts: Stomach Cancer. Accessed September 2021.

[xii] Cancer Research UK. Stomach Cancer Survival Statistics. Accessed September 2021.

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